همه چیز درباره اشعه درمانی یا کراسلینک در درمان قوزقرنیه

تازه های پیوند عرضی کلاژن قرنیه: علائم ، تکنیک ها و نتایج بالینی

هدف: مرور پیشینه تاریخی و اصول اولیه پیوند عرضی کلاژن، گردآوری داده ها در مورد پیامدها و عوارض پیوند متقابل کلاژن و در نهایت بررسی اثربخشی و ایمنی انواع جدید این تکنیک بود.

روش ها: مرور ادبیات با استفاده از PubMed و Scopus انجام شد. کلمات کلیدی زیر برای جستجوی ادبیات مورد استفاده قرار گرفت: پیوند متقاطع، پیوند متقاطع، پیوند متقابل، قوز قرنیه، کراتکتازی.

یافته ها: برخلاف روش های سنتی درمان قوز قرنیه (KCN)، اتصال کلاژن قرنیه corneal collagen cross-linking یا CXL یک تکنیک جدیدی است که پیشرفت بیماری را  مور توجه قرار داده است. چندین مطالعه بالینی برای ارزیابی اثر اتصال کلاژن قرنیه (CXL) در دهه گذشته انجام شده است. از آنجائیکه که پیوند عرضی کلاژن بهبود چشمگیری را در میزان بینایی و ارزش های کراتومتری نشان داده است، نتایج امیدوارکننده بود. علاوه بر این، نتایج اولیه نشان می دهد که این یک روش ایمن با عوارض گزارش شده کمی است.

نتیجه گیری: CXL یک روش درمانی نوظهور در چشم پزشکی است که امکان درمان موثر KCN پیشرونده را فراهم می کند.

واژگان کلیدی: پیوند عرضی کلاژن قرنیه؛ قوز قرنیه؛ ایمنی و کارایی

کراتوکونوس (KCN) یک اختلال خارج ساز پیشرونده قرنیه است که با شیب شدید دو طرفه قرنیه مشخص می شود. تغییر در تولید کلاژن ماتریسی باعث بیرون زدگی نامنظم قرنیه می شود. علت مشخصی که باعث شروع این بیماری می شود، هنوز به خوبی شناخته نشده است، اما مدت هاست که مشخص است که فیبرهای کلاژن نقش عمده ای در تعیین شکل و خواص بیومکانیکی قرنیه ایفا می کنند. گزینه های درمانی برای بیماران مبتلا به KCN شامل استفاده از عینک و لنزهای تماسی است. برای بیمارانی که نمی توانند استفاده از لنزهای تماسی را تحمل کنند یا با لنزهای تماسی به دید خوبی دست نیافته اند، کاشت یک قطعه حلقه داخل قرنیه (ICRS) ممکن است در نظر گرفته شود. این امر توانبخشی بینایی را بهبود می بخشد و استفاده از لنزهای تماسی را تسهیل می کند

با این حال، در مراحل پیشرفته، با اسکار قرنیه یا نازک شدن شدید، روش های ذکر شده نمی تواند بینایی خوب را بازیابی کند و پیوند قرنیه مانند کراتوپلاستی نافذ (PK) یا کراتوپلاستی لاملار عمقی قدامی (DALK) ممکن است تنها گزینه های درمانی باشد. درمانهای سنتی ذکر شده می تواند تاریخ طبیعی KCN را تغییر دهد. در دهه های پایانی قرن بیستم بود که گزارش شد که پیوند عرضی کلاژن برای سفت شدن قرنیه بسیار مفید است. در این مقاله ما قصد داریم جدیدترین نشریات مربوط به کاربرد اتصال کلاژن قرنیه (CXL) در KCN را مرور کنیم

جست و جوی متون

با استفاده از پایگاه های اطلاعاتی PubMed و Scopus بر روی چکیده مقالات از سال 2003 تا 2017 انجام شد. کلمات کلیدی زیر مورد استفاده قرار گرفت: پیوند متقابل، پیوند عرضی، پیوند متقاطع ، قوز قرنیه، کراتکتازی. منابع اطلاعاتی الکترونیکی در ابتدا بر اساس عنوان ها و چکیده ها مورد بررسی قرار گرفتند. سپس مقالات متن کامل بر اساس ارتباط آنها با موضوع مورد بررسی قرار گرفت. فقط مقالات مکتوب انگلیسی در این مطالعه گنجانده شد.

تاریخچه

CXL برای کاربردهای متعددی مانند تثبیت بافت و سفت شدن دریچه قلب مورد استفاده قرار می گیرد . اکسیداسیون حساس به نور در سیستم های بیولوژیکی اولین بار در سال 1968 توسط Foote و همکاران معرفی شد . سپس Fujimori و همکاران اکسیداسیون عکس کلاژن و پیوند متقاطع آن توسط ازن یا نور ماوراء بنفش (UV) را توضیح دادند . در قرنیه، پیوند عرضی در سال 1998 توسط اسپورل و همکاران در آلمان در چشم های خوک معرفی شد . نتایج آنها نشان داد اثر ریبوفلاوین و اشعه ماوراء بنفش (365 نانومتر)، گلوتار آلدهید (%0.1، ، 10 دقیقه) و محلول کارنوفسکی (%0.1، ، 10 دقیقه) بر افزایش سفتی قرنیه . بعداً، این سه عامل به صورت زنده در چشم خرگوش و ریبوفلاوین مورد مطالعه قرار گرفتند. UVA برای مطالعات روی انسان پیشنهاد شد.

Wollensak و همکاران مطالعه آزمایشی روی انسانها با استفاده از ریبوفلاوین UVA در سال 2003 انجام دادند . در ایالات متحده، FDA بر اساس نتایج سه آزمایش بالینی 12 ماهه برای درمان پیشرفت KCN و اکتازی پس از لیزیک، CXL را در سال 2016 تأیید کرد. با این حال، یک مرور کاکرین توسط Sykakis و همکاران در سال 2015 ناکافی بودن داده های جمع آوری شده توسط مقالات منتشر شده برای روشن شدن استفاده مفید از CXL در KCN را گزارش کرد.

اصول اساسی اتصال کلاژن قرنیه

کلاژن نقش حمایتی در بافتهای مختلف انسان ایفا می کند. پیوندهای بین مولکولی بین مونومرهای کلاژن به تقویت ساختار کلاژن کمک می کند. پیوند متقاطع به عنوان یک فرایند طبیعی در قرنیه انسان و همچنین در دوران پیری یا در نتیجه بیماری هایی مانند دیابت اتفاق می افتد. در قرنیه انسان، فرآیند پیوند متقاطع کلاژن به سه صورت انجام می شود: آنزیمی، گلیکاسیون و اکسیداسیون. پیوند عرضی آنزیمی بخشی از بلوغ طبیعی فیبرهای کلاژن است . انتهای فیبریل کلاژن به شکل مارپیچ نیست و حاوی لیزین یا آمینو اسیدهای هیدروکسیلزین است. آنزیم لیزین اکسیداز می تواند این بقایا را به گروه های آلدئید کاتالیز کند که سپس با بقایای لیزین/هیدروکسیلین در داخل ساختار مارپیچ سه گانه واکنش نشان می دهند . نتیجه این است که از طریق تشکیل پیوند دو ظرفیتی سر به دم متصل می شود که بعداً به پیوندهای سه ظرفیتی تبدیل می شود

گلیکاسیون یک مکانیسم غیر آنزیمی با پیوند بین شکر (محصول نهایی پیشرفته گلایکاسیون مانند پنتوزیدین) و گروه آمینو پروتئین است . این واکنش میلارد یا براونینگ نامیده می شد . پنتوزیدین یک محصول نهایی پیشرفته برای افزایش قند است که پیوندهای کووالانسی بین بقایای آرژنین و لیزین را شکل می دهد . این مکانیسم به طور قابل توجهی در دیابت شیرین و به میزان کمتر در روند پیری رخ می دهد. سفتی قرنیه در افراد مسن و پیشرفت کندتر KCN در دیابت نوع 2 به این مکانیسم نسبت داده شده است. .

CXL از واکنش های اکسیداسیون برای ایجاد پیوند بین فیبرهای کلاژن در درمان KCN استفاده می کند (7). گونه های اکسیژن فعال (ROS) توسط نور ماوراء بنفش تولید می شود و سپس فرآیند تبدیل مونومرها به پلیمرهای متصل به یکدیگر را واسطه می کند . برای مشارکت در این واکنش باید اکسیژن در بافت وجود داشته باشد. Richoz و همکارانش دریافتند که اثر بیومکانیکی CXL وابسته به اکسیژن است و تنش کم اکسیژن ممکن است اثر CXL را کاهش دهد. Kreuger  و همکاران  مشاهده کردند که اکسیژن در طول CXL به سرعت تخلیه می شود و نتیجه گرفتند که اکسیژن و ROS ممکن است نقش مهمی در فرایند پلیمریزاسیون داشته باشند.

تکنیک پیوند عرضی برای درمان قوز قرنیه

تاکنون پروتکل های زیادی برای اتصال کلاژن پیشنهاد شده است ، اما پایه اصلی همه همان چیزی است که توسط Wollensak نشان داده شده است . در شرایط استریل، پس از بی حسی چشم، 9-8 میلی متر مرکزی اپیتلیوم قرنیه برداشته می شود و محلول ریبوفلاوین %0.1، متشکل از 10 میلی گرم ریبوفلاوین-5-فسفات در 10 میلی لیتر دکستران %20، به مدت حدود 30 دقیقه تزریق می شود. (2 قطره هر 2 دقیقه) در قرنیه. ریبوفلاوین به عنوان حساس کننده به نور عمل می کند و جذب UVA توسط قرنیه را افزایش می دهد. پس از 30 دقیقه القای، تابش با UVA 370 نانومتر و 5.4 J/cm2 به مدت 30 دقیقه اعمال می شود. در طول تابش، تزریق ریبوفلاوین (1 قطره هر 2 دقیقه) علاوه بر محلول نمک متعادل (هر 6 دقیقه برای مرطوب کردن قرنیه) ادامه می یابد. لازم به ذکر است که دوز تابش باید برای هر بیمار به صورت جداگانه تنظیم شود تا از هرگونه آسیب اطمینان حاصل شود. Deepithelialization به منظور تسهیل انتشار همگن ریبوفلاوین در داخل قرنیه انجام می شود (24). در مطالعات انسانی، نفوذ ریبوفلاوین حتی در زمان استفاده طولانی تر و غلظت بیشتر به ارتفاع µ 300  قدامی محدود شد

پروتکل های دیگر شامل CXL بدون de-epithelialization (26)، CXL با ریبوفلاوین در جیب لیزری femtosecond، حذف اپیتلیال لیزری اکسایمر  و حذف اپیتلیال با ضخامت کامل مکانیکی است

موارد استفاده از CXL

CXL به منظور جلوگیری از پیشرفت KCN استفاده می شود. بنابراین، بهترین کاندیداهای این درمان بیمارانی هستند که از اکتازی پیشرونده قرنیه رنج می برند. چندین پارامتر برای تعریف پیشرفت اکتازی قرنیه پیشنهاد شده است، اما در بیشتر مطالعات، پیشرفت با 1.00 دیوپتر (D) یا بیشتر در شدیدترین اندازه گیری کراتومتری، افزایش 1.00 یا بیشتر در استوانه آشکار، افزایش  یا بیشتر در (Manifest Refraction Spherical Equivalent (MRSE)) در یک سال، کاهش ضخامت قرنیه مرکزی مساوی یا بیشتر از 5 درصد در سه توموگرافی متوالی در 6 ماه در نظر گرفته می شود.

سابقه جراحی قرنیه، حساسیت شناخته شده نسبت به مواد مورد استفاده در طول عمل،pachymetry  قرنیه کمتر از µ 400، سابقه آسیب شناسی قرنیه مانند کراتیت هرپس سیمپلکس، بارداری و شیردهی به عنوان موارد منع مصرف CXL در نظر گرفته می شود

اثر بخشی و نتایج بالینی CXL

چندین مطالعه بالینی در سراسر جهان برای ارزیابی اثر CXL در KCN انجام شده است. اولین مطالعه بالینی در چشم انسان در سال 2003 منتشر شد . در این مطالعه آزمایشی تصادفی، Wollensak و همکارانش اثر CXL را در 23 چشم بررسی کردند. نتایج کار آنها ثبات پیشرفت KCN را در همه چشم ها نشان داد. چندین مطالعه بالینی پس از کار Wollensak انجام شده است. در مطالعه مقطعی چشم Siena- یک آزمایش غیر تصادفی ایتالیایی- اثر پیوند متقاطع در توقف پیشرفت KCN مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج اولیه این مطالعه نشان داد که CXL باعث بهبود بینایی تصحیح نشده (UCVA) و بهترین تصحیح بینایی (BCVA) بیماران تحت درمان می شود. علاوه بر این، نویسندگان نشان دادند که پیوند متقاطع می تواند مقادیر کراتومتری را بهبود بخشد و انحرافات مرتبه بالاتر (HOAs) را در چشم های قوز قرنیه کاهش دهد (33). نتایج دراز مدت مطالعه متقاطع چشم Siena، تأیید کرد که CXL در ایجاد ثبات با دوام برای KCN مفید است . در یک مطالعه کیس سری بزرگتر، نتایج CXL روی 142 چشم گزارش شد. بیماران به مدت 12 ماه تحت پیگیری قرار گرفتند. نتایج تثبیت و بهبود BCVA در 40.0% از بیماران پس از 12 ماه را نشان داد.

نشان داده شده است که CXL در توقف پیشرفت KCN به صورت طولانی مدت موثر است . Raiskup و همکارانش در یک مطالعه مداخله ای گذشته نگر، اثر طولانی مدت CXL را ارزیابی کردند. پس از 10 سال، Kmax و Kmin به میزان قابل توجهی کاهش یافت و BCVA بهبود قابل توجهی نشان داد. آنها نتیجه گرفتند که CXL می تواند به تثبیت طولانی مدت KCN برسد (38). O’Bart  پس از هفت سال پیگیری به نتیجه مشابهی رسید

از نظر تئوری، نور UVA ممکن است به لایه سلولی اندوتلیال آسیب برساند و به همین دلیل است که CXL در قرنیه های نازک تر از µ 400 متر منع مصرف دارد. برخی مطالعات کاهش تعداد سلول های اندوتلیال را پس از CXL گزارش کرده اند، با این حال کاهش سلول های اندوتلیال در هیچ یک از این مطالعات از نظر آماری معنی دار نبود

استفاده از CXL در درمان قوز قرنیه کودکان

مدیریت KCN در کودکان در مقایسه با KCN بزرگسالان دچار چندین چالش است، از جمله میزان پیشرفت بیشتر KCN و تحمل کم در استفاده از لنزهای تماسی. چندین مطالعه مفید بودن CXL برای درمان KCN کودکان را ارزیابی کرده اند . اولین مطالعه در KCN کودکان توسط Soeters و همکارانش در یک کیس سری پنج چشم انجام شد. نتیجه تثبیت پارامترهای قوزسنجی و اجتناب از پیوند قرنیه در چهار چشم بود؛ همچنین سه مورد از آنها بهبود بینایی و توپوگرافی چشمگیری را نشان دادند . بزرگترین آزمایش CXL اطفال توسط Caporossi و همکارانش انجام می شود. در یک مطالعه آینده نگر 152 چشم از 77 بیمار در سنین 18-10 سال با CXL تحت درمان قرار گرفتند. آنها بهبود UCVA þ0.18 و BCVA þ0.16 nel خطوط Snellen همراه با بهبود در K-Reading و مقادیر شاخص عدم تقارن را گزارش کردند . یک سال بعد، تیم آنها مطالعه دیگری را در مورد این موضوع اما با رویکرد ترانس اپیتلیال منتشر کردند و آنها ناپایداری قوز قرنیه را در بیماران زیر 19 سال مشاهده کردند. بنابراین آنها به این نتیجه رسیدند که از transepithelial-CXL باید در این گروه سنی اجتناب شود

مطالعهOcakhan  و همکاران بیشترین زمان پیگیری (48 ماه) را بر روی 40 چشم از 40 بیمار 10 تا 18 ساله داشت . وخامت اولیه در شش ماه اول تشخیص داده شد، اما بهبود مستمر در 42 ماه آینده رخ داد. همچنین آنها ویژگی های Scheimpflug CXL کودکان را مطالعه کردند و منظم شدن شکل قدامی قرنیه را گزارش کردند

برخلاف مطالعات قبلی، Chatzi و همکارانش، در یک مطالعه گذشته نگر بر روی 49 چشم از 42 بیمار با 3 سال پیگیری 11 چشم، تثبیت اولیه اما پیشرفت دیرهنگام با افزایش میانگین Kmax در طول 24-26 ماه را با تأکید بر اثر گذرای CXL در اطفال، گزارش کردند. Buzzonetti و همکاران، در یک مطالعه کیس سری روی 13 چشم 13 نفر با CXL ترانسپیتلیال و 18 ماه پیگیری؛ علیرغم بهبود BCVA، وخامت در کراتومتری و HOA ها را گزارش نمودند. با این حال، سلمان و همکاران، در یک مطالعه مقایسه ای آینده نگر بر روی 22 چشم از طریق رویکرد ترانس اپیتلیال، هیچ شواهدی از پیشرفت KCN در طول 12 ماه ثبت نکردند

اخیراً، Padmanabhan و همکاران نتایج طولانی مدت CXL را در KCN اطفال با پیگیری بیش از 2 سال و حداکثر 6.7 سال گزارش کردند. در اکثر بیماران CXL در تثبیت برای بیش از دو سال موثر بود، با این حال، پس از 4 سال تعداد کمی از چشم ها معکوس اثر CXL را نشان دادند. در آخرین پیگیری، آنها بهبود میانگین BCVA از 0.22± 0.33 به 0.19±0.27LogMar (P ≤0.0001)، کاهش میانگین آستیگماتیسم توپوگرافی از 3.55±7.22 به 3.28±6.13 3.28 D (P =0.0001)، متوسط مسطح شدن را D 3.5±1.20 درKmax  (P =0.0002)، و متوسط نازک شدن قرنیه 36.0±31.1 mµ (P <0.0001)،گزارش کردند

زمان بندی CXL توسط Chatzis و همکاران و همچنین McAnnena و همکاران (65،62) بررسی شد و هر دو اکیداً توصیه کردند که CXL پس از تشخیص اولیه در اسرع وقت انجام شود. جالب است که هیچ یک از مطالعاتی که در مورد استفاده از CXL در KCN اطفال تحقیق کرده است، هیچ عارضه مهمی مانند عفونت یا زخم را گزارش نکرده است. بنابراین، ایمنی CXL در اطفال به نظر می رسد برابر با CXL در بیماران بزرگسال باشد.

CXL معمولی در مقابل CXL شتابدار در درمان قوز قرنیه

همانطور که قبلاً ذکر شد، پروتکل استاندارد CXL توسط Wollensak درDresden  در سال 2003 معرفی شد . در پروتکل استاندارد، اپیتلیوم قرنیه مرکزی هفت میلی متری برداشته می شود و ریبوفلاوین %0.1 در %20 دکستران روی قرنیه اعمال می شود . در دهه های اخیر، با تغییرات زیادی در آماده سازی ریبوفلاوین یا دوز تابش سعی شده است تا این پروتکل نتایج بهتری را با طول درمان کوتاهتر به دست آورد. این جایگزینها « CXL شتابدار» نامیده می شوند. در پروتکل های شتابدار، تنظیم انرژی بالا (حداکثر mW/cm2 30) در مقایسه با mW/cm2  3 در پروتکل استاندارد اعمال می شود . با این حال، محدودیت کل دوز باید رعایت شود زیرا خطر عوارض داخل قرنیه در دوزهای بیش از J/cm2 5.4 به میزان قابل توجهی افزایش می یابد (68). در سال 2015، Konstantopoulos  مقالات منتشر شده در پروتکل های مختلف را بررسی کرد . نُه مطالعه با پروتکل معمولی با مطالعات با پروتکل شتابدار مقایسه شد. محدوده زمان پیگیری در مطالعات شتابدار CXL، 9-6 ماه بود. آنها گزارش دادند که اثربخشی، بینایی و ایمنی بین دو گروه تفاوت معنی داری ندارند و نتیجه گرفتند که اثر CXL شتابدار با CXL معمولی برابر است (69). در سه مطالعه CXL شتابدار هیچ عارضه جدی گزارش نشده است . محدودیت های این سه مطالعه شامل زمان پیگیری کوتاه و تعداد محدودی از موارد است. Waszczykowska و همکاران، 16 بیمار مبتلا به CXL شتابدار (mW/cm2 6 به مدت 15 دقیقه) را به مدت 24 ماه دنبال کردند . آنها گزارش کردند که در 18.7 درصد از بیماران صاف شدن قرنیه نیز در مقایسه با روش استاندارد باعث افزایش مه قرنیه زیر اپیتلیال شده است. Shetty و همکاران، یک مطالعه جامع بین چهار پروتکل تابش (mW/cm2 3، mW/cm2 9، mW/cm2 18، mW/cm2 30) در پیگیری یک ساله منتشر کرده و گزارش کردند که در مقایسه با سه پروتکل شتابدار دیگر، بیشترین اثر مسطح کننده برای روشهای معمولی است (74). Wernli و همکاران، شدت تابش mW/cm2 45-40 را به مدت 2 دقیقه امتحان کردند و گزارش کردند که سفتی قرنیه در مقایسه با پروتکل استاندارد افزایش یافته است، اما شدت بیشتر از  mW/cm250 تا 90 در سفتی بیشتر نتیجه نمی دهد . Tomita و همکاران، و Kymionis و همکاران، خط مرزبندی کمتری را در CXL شتابدار گزارش کرده و نتیجه گرفتند که پروتکل شتابدار ممکن است در مقایسه با روش مرسوم، اثر کمتری داشته باشد. علاوه بر این، Hammer و همکاران اظهار کردند که CXL شتابدار ممکن است با کاهش سفتی بیومکانیکی تا حدی به دلیل انتشار اکسیژن کافی در قرنیه همراه باشد. با این حال، Tomita و همکاران و هاشمی و همکاران، هیچ تفاوتی در مقایسه با این دو گروه در یک سال با روش کراتومتری نشان ندادند

Chow و همکاران، هیچ گونه تفاوت بین گروهی در بهبود UCVA ، BCVA و معادل کروی بین گروههای معمولی و شتابدار (mW/cm2 18 به مدت 5 دقیقه) گزارش نکردند (81). Aldahlawi و همکاران، مقاومت قرنیه را در برابر هضم آنزیمی به عنوان نوعی شاخص پایداری قرنیه بعد از CXL در گروههای معمولی و شتابدهی شده اندازه گیری کردند و تنها تفاوتهای جزئی در مقاومت آنزیمی در محدوده تابش از 3 تا 18 mW/cm2 نشان دادند. Elbaz و همکاران و Kymionis و همکاران، 9 mW/cm2 را به مدت 10 دقیقه با نمونه معمولی مشابه در 3 ماه پیگیری مقایسه کردند . هاشمیان و همکاران، mW/cm2 18 را به مدت 5 دقیقه با CXL معمولی در یک مطالعه 6 ماهه پیگیری مقایسه کردند (84). Vega-Esterada و همکاران و Mita و همکاران در یک مطالعه پیگیری 6 ماهه mW/cm2 30 را به مدت 3 دقیقه با روش معمولی مقایسه کردند. همه این مطالعات بالینی کارایی قابل قبول پروتکل های شتابدار را تأیید کردند. علیرغم مطالعات زیاد در مورد CXL شتابدار در بزرگسالان، تعداد کمی از آنها در کودکان وجود داشت. Shetty  و همکارانش، در یک مطالعه آینده نگر روی 30 چشم از 18 بیمار زیر 14 سال، CXL شتابدار در اطفال را مورد بررسی قرار دادند. همه بیماران تحت CXL شتابدار و به مدت 24 ماه تحت پیگیری قرار گرفتند. آنها بهبودUCVA ،BCVA ، K1 و K2 را بدون عوارض جدی گزارش کردند و نتیجه گرفتند که CXL شتابدار یک روش مؤثر و ایمن در KCN کودکان است

Bozkurt و همکاران، در یک پیگیری دو ساله، بهبود درUCVA ،BCVA ، CDVA، قرائت توپوگرافی قرنیه، کل HOA و انحرافات کما با CXL شتابدار ( mW/cm230) گزارش شد

Sadoughi و همکاران نتایج CXL معمولی و شتابدار را مقایسه کرده و نتایج مشابه انکساری، بینایی، قوزسنجی و اندازه گیری آبرومتریک را در دو روش، اما با اثرات نامطلوب کمتری بر ضخامت قرنیه و سلول های اندوتلیال در CXL شتابدهی شده پس از یک سال پیگیری را گزارش کرده است

CXL ترانسپیتلیال در مقایسه با CXL معمولی اپیتلیوم خاموش

روش اصلی که توسط Wollensak برای اتصال عرضی قرنیه به کار گرفته شد، شامل debridement اپیتلیوم بود . اخیراً روش جدیدی از ارتباط متقابل در متون معرفی شده است که شامل تجویز ریبوفلاوین و محلول دکستران بر روی اپیتلیوم دست نخورده قرنیه است. این روش transepithelial CXL یا TE-CXL نامیده می شود.

حذف اپیتلیوم چربی دوست، نفوذ مولکول ریبوفلاوین آب دوست را از طریق استروما تسهیل می کند. بنابراین، می توان فرض کرد که اثر پیوند عرضی TE-CXL در مقایسه با روش حذف اپیتلیوم کمتر خواهد بود. با این حال، TE-CXL محبوبیت زیادی کسب کرده است و بسیاری از تحقیقات اخیر در زمینه درمان KCN بر ارزیابی کارایی و ایمنی این روش متمرکز شده است.

برای افزایش نفوذ مولکول ریبوفلاوین از طریق استروما در TE-CXL، برخی از تقویت کننده ها مانند بنزالکونیوم کلرید، تتراکائین ، ترومتامول و اتیلن دی آمین تتراستیک اسید معرفی شده اند. این مولکولها بدون نیاز به دبریدمان اپیتلیال، نفوذپذیری اپیتلیال ماکرومولکها را از طریق اپیتلیوم سالم افزایش می دهند. عدم وجود نقص اپیتلیال در TE-CXL ممکن است بهبود بینایی سریع تری را ارائه دهد. این روش نیازی به امکانات اتاق عمل ندارد و می توان آن را در زمان کمتری در مقایسه با عمل جراحی اپیتلیوم انجام داد. این روش را می توان برای قرنیه هایی با ضخامت مرکزی قرنیه (CCT) کمتر از µ 400 استفاده کرد

در یک مطالعه، TE-CXL ایمن تر از epitheliumoff CXL نشان داده شد. در گروه تحت درمان با اپیتلیوم خاموش CXL، اِدم گذرای قرنیه و درجه های مختلف تابش خیره کننده در مقایسه با گروه TE-CXL شایع تر بود (%80 موارد در CXL اپیتلیوم خاموش در مقابل %0 در گروه TE-CXL). اپیتلیوم قرنیه به عنوان یک مانع برای نفوذ عوامل بیماری زا عمل می کند و حفظ اپیتلیوم قرنیه در TECXL ممکن است میزان کراتیت عفونی بعد از CXL را کاهش دهد.

نشان داده شده است که میانگین درد بعد از عمل، سوزش و احساس جسم خارجی در گروه CXL اپیتلیوم به طور قابل توجهی بیشتر از گروه TE-CXL بود. این امر مربوط به قرار گرفتن در معرض اعصاب قرنیه پس از دبریدمان قرنیه و انتشار واسطه های التهابی ، به ویژه پروستاگلاندین ها و نوروپپتیدها است

Soeters و همکارانش گزارش دادند که در %23 مواردی که تحت روش TE-CXL قرار گرفته بودند، شاخص های KCN پس از یک سال به پیشرفت خود ادامه دادند. آنها جایگزینی CXL اپیتلیوم را با CXL ترانس اپیتلیال برای درمان KCN پیشرونده توصیه نمی کنند . Lesniak و همکاران گزارش نموده اند که تأثیر ترانسپیتلیال CXL بر نتایج بالینی صاف شدن مخروط (حداکثر مقدار K) به نظر می رسد کمتر از CXL استاندارد (0.9 D در مقابل 1.3 D) در 6 ماهگی باشد. با این حال، تفاوت کمی در نتایج بینایی وجود دارد

Caporossi و همکارانش نتایج بالینی TE-CXL را با CXL اپیتلیوم خاموش در بیماران زیر 26 سال مبتلا به KCN پیشرونده مقایسه کردند. 50 درصد از بیماران به دلیل وخامت قابل توجه همه پارامترهای بالینی پس از 12 ماه پیگیری با CXL اپیتلیوم خارج شدند. آنها CXL ترانس اپیتلیال را برای بیماران مبتلا به قرنیه نازک (نازک ترین نقطه کمتر از 400 میلی متر) و بیماران بالای 26 سال با KCN به تدریج پیشرونده ارائه کردند

Koppen و همکاران (99) گزارش دادند که اثر CXL transepithelial از نظر بهبود عملکردی و بیومکانیکی میان مدت و بلند مدت تقریباً %70 کمتر از CXL اپیتلیوم است.

Cerman و همکاران نشان دادند که اگرچه به نظر می رسد CXL ترانس اپیتلیال در بهبود شاخص های توپوگرافی (مسطح K ، K شیب دار و Kmax) مؤثرتر است، اما احتمالاً تأثیر آن بر حدت بینایی مشابه CXL اپیتلیوم خاموش است. تثبیت و/یا رگرسیون در %97 از بیماران در گروه CXL اپیتلیوم و %80 از بیماران در گروه CXL ترانس اپیتلیال به دست آمد

Aixinjueluo و همکاران، نتایج بالینی پیوند عرضی قرنیه ترانس اپیتلیال شتاب دهی شده در بیماران ژاپنی مبتلا به KCN پیشرونده را ارزیابی کردند و هیچ عارضه حین از عمل یا بعد از عمل را با کاهش چشمگیر متوسط کراتومتری، Kmax، و نازک ترین ضخامت قرنیه و بهبود قابل توجه BCVA گزارش نکردند

کاهش قابل توجه آستیگماتیسم قرنیه، Kmax و معادل کروی آن با افزایش منطقی در بینایی اسنلن در TECXL توسط Ameen  ثبت شد

یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده اخیراً توسط Rush و همکارانش طراحی شد تا روش استاندارد اپیتلیوم خاموش را در مقایسه با یک روش ترانس اپیتلیال با محلول ریبوفلاوین تقویت شده مقایسه کند. آنها بهبود بیشتری در Kmax در گروه اپیتلیوم (D 0.66±1.52-) در مقایسه با TE (D 0.58±0.54-) بدون تفاوت آماری معنی داری در بهبود BCVA بین دو گروه نشان دادند (logMAR 0.09±0.18- در گروه معمولی در مقابل logMAR 0.08±0.14- در گروه TE)

عوارض CXL

تیرگی  قرنیه

تیرگی مداوم قرنیه یکی از شایع ترین عوارض CXL است که می تواند بر بینایی تأثیر بگذارد. مهم است که به یاد داشته باشید که تیرگی قرنیه بعد از CXL با تیرگی کراتکتومی فوتورفراکتیو (PRK) متفاوت است. تیرگی CXL در عمق بیشتری در استروما قرار دارد و ظاهری شبیه گرد و غبار دارد، در حالی که تیرگی قرنیه پس از PRK در ناحیه زیر اپیتلیال یافت می شود و بیشتر مشبک می شود. تصور می شود که تجمع مجدد کراتوسیت های فعال پس از از بین رفتن فوری کراتوسیت ها پس از CXL مسئول تشکیل تیرگی است

تصور می شود که خط مرزی که پس از درمان قرنیه با CXL استاندارد مشاهده می شود، عمق درمان CXL را نشان می دهد و بنابراین تأثیر بیومکانیکی کارآمدی را نشان می دهد. اعتقاد بر این است که تیرگی قرنیه در خط مرزی ایجاد می شود

تراکم سنجی Scheimpflug و بررسی لامپ شکاف نشان می دهد که تشکیل تیرگی یک ماه پس از CXL به اوج خود می رسد. به نظر می رسد تیرگی قرنیه سه ماه پس از عمل به حالت مسطح می رسد، پس از آن تراکم تیرگی قرنیه شروع به کاهش می کند

Raiskup و همکارانش در یک مطالعه گذشته نگر تشکیل تیرگی را بعد از CXL ارزیابی کردند. آنها گزارش کردند که 14 چشم از 163 چشم (8.6 درصد) پس از یک سال دچار تیرگی قرنیه شدند. مشخص شد که بیماران مبتلا به KCN پیشرفته به دلیل ضخامت کمتر و انحنای بیشتر قرنیه، بیشتر مستعد تشکیل تیرگی هستند

آسیب سلولهای اندوتلیال و اِدم قرنیه

قرنیه های نازک در معرض افزایش آسیب سلول های اندوتلیال پس از CXL هستند، بنابراین CXL در قرنیه هایی با CCT کمتر از µ 400 توصیه نمی شود (108). Pachmetry به طور معمول قبل از CXL انجام می شود تا از آسیب سیتوتوکسیک اندوتلیوم به دنبال تابش جلوگیری شود

Sharma و همکارانش در یک مطالعه گذشته نگر خطر اِدم قرنیه بعد از CXL را در 350 بیمار مبتلا به KCN ارزیابی کردند. آنها گزارش کردند که اِدم قرنیه در 10 بیمار (%2.9) رخ داده است. در حالی که در 5 بیمار اِدم پس از 3 ماه برطرف شد، در 5 بیمار باقی مانده اِدم ادامه یافت و نیاز به کراتوپلاستی نافذ (PK) ایجاد شد

چندین مکانیسم پیشنهاد شده است که می تواند قرنیه های تحت درمان با CXL را مستعد ایجاد اِدم قرنیه کند. این موارد شامل اندازه گیری نادرست ضخامت قرنیه قبل و بعد از عمل، تحویل ناخواسته انرژی، دهیدراتاسیون قرنیه، تمرکز ضعیف منبع نور بر روی قرنیه و بیماری های اندوتلیال مانند دیستروفی اندوتلیال Fuchs می باشد

عفونت قرنیه بعد از عمل

کراتیت عفونی و زخم قرنیه از عوارض احتمالی CXL هستند . تخریب اپیتلیوم قرنیه در طول CXL و نقص اپیتلیال ناشی از آن، استفاده از لنز تماسی با باند نرم و کورتیکواستروئیدهای موضعی عوامل خطر عفونت میکروبی هستند

اخیراً کراتیت شدید با اسمیر قرنیه برای pseudomonas aeruginosa گزارش شده است. یک مطالعه چهار مورد کراتیت شدید را در گروهی از 117 چشم کراتوکونیک تحت درمان با CXL استاندارد گزارش کرد .

یک مطالعه گذشته نگر بر روی 2350 بیمار (1715 CXL معمولی، 310 ترانسپیتلیال CXL و 325 CXL تسریع شده) طی 7 سال (از ژانویه 2007 تا ژانویه 2014)، چهار چشم با نفوذ قرنیه را نشان داد که باعث ایجاد کراتیت عفونی استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به موکسیفلوکساسین شد (121). Kymionis و همکاران گزارش یک مورد از کراتیت لاملار منتشر پس از CXL را گزارش کردند. کراتیت آکانتامبا و کراتیت پلی میکروبی نیز پس از CXL گزارش شده است. بهداشت ضعیف لنزهای تماسی به عنوان یک عامل خطر بالقوه در این بیماران در نظر گرفته شده است

سری های کوچک بیماران تشکیل نفوذهای استرومی استریل پس از CXL را توصیف کردند. همچنین گزارش هایی از نفوذ حلقه های استریل محیطی بعد از CXL وجود دارد که پس از القای استروئیدهای موضعی به طور کامل برطرف شد (123). واکنش ایمنی به آنتی ژنهای استافیلوکوکی مسئول این عارضه عنوان شده است

کراتیت هرپتیک پس از CXL

چندین مقاله منتشر شده است که پیشرفت کراتیت ویروسی هرپس سیمپلکس (HSV) را پس از CXL گزارش می دهند . نشان داده شده است که قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش می تواند عفونت پنهان HSV را دوباره فعال کند (126،127). علاوه بر این، دبریدمان اپیتلیال، آسیب به اعصاب قرنیه و استفاده از قطره های استروئیدی موضعی به عنوان عوامل خطر پیشنهاد شده است . چنین عنوان شده است که در بیماران با سابقه بیماری تبخال، درمان ضد ویروسی پیشگیرانه ممکن است احتمال ابتلا به کراتیت هرپتیک پس از CXL را کاهش دهد

ذوب (تحلیل رفتن) قرنیه

ذوب (تحلیل رفتن) قرنیه به دنبال درمان KCN با CXL یک عارضه نسبتاً نادر است. در سال 2011، Labiris و همکارانش یک مورد ذوب (تحلیل رفتن) قرنیه بعد از CXL را برای KCN گزارش کردند. فرد جوانی که تحت CXL بدون عارضه قرار گرفت، دچار ذوب قرنیه (تحلیل رفتن) و descemetocele  شد که منجر به سوراخ شدن قرنیه شد

یکی دیگر از عوارض نادر CXL برای درمان KCN پیشرونده، صاف شدن بیش از حد قرنیه است. همانطور که قبلاً ذکر شد، CXL به طور معمول منجر به کاهش K-Reading می شود، اما صاف شدن بیش از حد ممکن است منجر به نازک شدن قرنیه شود. Kymionis یک مورد صاف شدن بیش از حد قرنیه را پس از درمان KCN پیشرونده با CXL معمولی گزارش کرد  در طول پیگیری 5 ساله یک بیمار، او صاف شدن قرنیه (تغییر 11.1 D در معادل کروی) و نازک شدن (از مقدار قبل از عملµm  464 به µm  243) را نشان داد.

ترکیب CXL با سایر درمانها

ترکیب CXL با تکنیک های دیگر ابتدا توسط Kymionis و همکاران در سال 2011 پیشنهاد شد که به عنوان «CXL Plus» شناخته می شود. همانطور که قبلاً ذکر شد، CXL معمولاً برای توقف پیشرفت KCN استفاده می شود، اما در بهبود بینایی بسیار موثر نیست. بنابراین، در کنار حفظ بیومکانیک قرنیه از طریق CXL، می توانیم از درمان های جایگزین برای بهبود بینایی استفاده کنیم. اولین درمان کمکی مورد استفاده PRK بود . PRK نمی تواند از پیشرفت جلوگیری کند، اما می تواند آستیگماتیسم نامنظم را به طور موثری اصلاح کند . PRK و CXL را می توان به صورت همزمان یا متوالی انجام داد. هر دوی آنها مفید به نظر می رسند (134،135)، اما برخی از مطالعات معتقدند که درمان های همزمان از نظر بینایی، تغییر در کراتومتری و تیرگی (مه) قرنیه نسبت به درمان متوالی برتر است . روش کمکی دیگر، کراتکتومی فوتوتراپی (PTK) است که می تواند در فرایند دبریدمان اپیتلیال CXL استفاده شود. Kanellopoulos و همکاران، اپیتلیوم را توسط PTK برداشته و سپس PRK هدایت شده توسط توپوگرافی را با میتومایسین C (MMC) اعمال کردند و در نهایت CXL (پروتکل آتن) را انجام دادند

ثابت شده است که ICRS در بیماران مبتلا به KCN یا اکتازیا بعد از لیزیک مفید است . قطعات ICRS قرنیه را بدون برداشتن بافت صاف می کنند، اما نمی توانند پیشرفت بیماری را متوقف کنند (140). مطالعات انجام شده بر روی ترکیب Intacs و CXL، نتایج متفاوتی دارد. برخی مطالعات این موضوع را پشتیبانی می کنند  در حالی که برخی دیگر نه. در طرف دیگر، کررینگ و فرارا رینگ با موفقیت مورد استفاده قرار گرفتند و نتایج امیدوار کننده ای داشتند . زمان بندی می تواند پی در پی یا همزمان با PRK باشد، که به نظر می رسد هر دو نتایج مطلوبی دارند (145،146). لنزهای چشمی فاکیک (PIOLs) گزینه دیگری است که به طور کلی در KCN و اکتازی بعد از لیزیک به دلیل آستیگماتیسم پیشرونده توصیه نمی شود (133). PIOL محفظه خلفی CXL plus toric با موفقیت در چشمهای نزدیک بینی با KCN پیشرونده آزمایش شد

سایر مطالعات نتایج برجسته آن را در شش ماه تأیید کردند . Iris-claw PIOL  با نتایج امیدوار کننده مشابه آزمایش شد . ترکیبی از سه روش درمان نیز با بهبود بینایی قابل قبول مورد مطالعه قرار گرفت. CXL بعلاوه ICRS بعلاوه PRK با پروتکل های مختلف مورد آزمایش قرار گرفت  و در صورت بروز خطای شکست بالا (غیرممکن بودن PRK) ، کاشت ICRS توسط CXL و سپس PIOL toric دنبال شد و همه نتایج مثبت را گزارش کردند.

CXL یک روش غیر تهاجمی است که امیدهای جدیدی را برای درمان اختلالات اکتاتیک قرنیه ارائه می دهد. این می تواند در صورت عدم نیاز به پیوند قرنیه در بیماران مبتلا به KCN به تعویق بیفتد. علاوه بر این، می تواند بینایی عملکردی را در این بیماران بهبود بخشد. از زمان معرفی آن در اوایل قرن بیست و یکم، چندین اصلاح شامل CXL ترانس اپیتلیال و CXL تسریع شده برای بهبود نتایج CXL و به حداقل رساندن عوارض جانبی آن انجام شده است. با این حال، مطالعات بیشتری برای ارزیابی نتایج بلند مدت این روش جدید و روشن شدن جایگاه CXL در جراحی چشم مورد نیاز است.