خصوصیات قطره های اشک مصنوعی

لوبریکانت ها : در ساخت ، ویسکوزیته ، طول مدت اثر، وجود و نوع نگهدارنده، اسمولاریته وPH متفاوتند.

ترکیب اصلی اشک مصنوعی پلیمرهیدروژن است.

ویسکوزیته:

پلی مر ها ممکن است ویسکوزیته قطره های اشک مصنوعی را افزایش دهند و سبب تشدید چسبندگی آن به لایه موسینی اشک شوند.وجود هیالورونیک اسید ممکن است بهبودی زخم را تسهیل کند که در بیماری خشکی چشم از بین می رود.افزایش ویسکوزیته سبب افزایش زمان باقی ماندن اشک بر سطح چشم می شود ولی سبب اختلال دید می شود.توصیه می شود از قطره های اشک مصنوعی با ویسکوزیته پایین در طول مدت روز استفاده شود و از انواع با ویسکوزیته بالا مانند پماد ها و ژل های چشمی در زمان خواب استفاده شود.

نگهدارنده در قطره اشک:

قطره های اشکی که نگهدارنده ندارند در ویال های کوچکی که معمولا کمتر از 0.5 میلی لیتر اند ،فروخته می شوند در حالی که قطره های اشک با نگهدارنده در قوطی های پلاستیکی ارائه می شوند و این ترکیبات سبب می شود تا بتوان مدت زمان طولانی آن ها را به دور از یخچال تا حدود 1 ماه نگهداری کرد.مشکل اصلی در استفاده از ترکیبات حاوی نگهدارنده امکان حساسیت افراد به این مواد است مخصوصا در مواردی که فرد در روز بیش از 6 باربه صورت طولانی مدت از آن استفاده نماید.کلراید بنزالکونیوم و کلروبوتانل مواد نگهدارنده ای هستند که ممکن است به اپیتلیوم قرنیه آسیب بزنند و شبیه علایم خشکی شوند،مواد نگهدارنده جدید تر مانند سدیم پر بورات،سدیم کلریت ممکن است اثرات مضر کمتری برای سطح چشم داشته باشند،در مقایسه باکلراید بنزاکونیوم،قطرات بدون نگهدارنده در ریسک آلودگی بیشتری قرار دارند و بنابراین باید در طی زمان کوتاهی استفاده شوند ،بنابراین قطره های بدون نگهدارنده به بیمارانی که نیاز به تکرار استفاده از قطره ها در روز دارند مانند افرادی که خشکی چشم شدید دارند ،داده می شود.

اسمولاریته:

قطره های لوبریکانت ،محلول های الکترولیتی اند که شامل بافر های مختلف اند که سبب ایجاد محلول با اسمولاریته های مختلف می شود.حجم آب ممکن است در نتیجه دما تغییر کندبنابراین اسمولاریته با تغییر دما ،دستخوش تغییر قرار می گیرد و تغییر اسمولاریته ممکن است فاکتور اولیه آغاز خشکی چشم باشد و مارکر تشخیصی مناسبی خواهد بود.ویژگی شایع خشکی چشم آسیب اپیتلیال قرنیه و ملتحمه می باشد که ممکن است بر اثر افزایش اسمولاریته لایه اشکی القا شده باشد که در این موارد می توان از اشک با اسمولاریته پایین تر به منظور درمان استفاده کرد.

بازه برای این مورد در افراد نرمال 0.2±6.2 تا 0.2±7.5 می باشد، تفاوت و تغییر PH اشک به فاکتور های مختلفی ارتباط دارد که شامل تفاوت در میزان اشباع دی اکسید کربن یا لیپید ترشحی از غدد میبومین می باشد. بیماران ممکن است به هنگام استفاده از قطره اشک مصنوعی دچار تجربه احساس درد ناگهانی در سطح چشم شوند که به دلیل تفاوت میان PHچشم و قطره اشک مصنوعی است، پس از ریختن قطره اشک ، سطح چشم به مرور به آن عادت می کند و می توان به بیمار پیشنهاد کرد که قطره های اشک مصنوعی متفاوتی را امتحان کنند تا مناسبترین محلول را برای خود انتخاب کنند زیرا تعیین و اندازه گیری میزان PHسطح چشم در ابتدای تجویز اشک مصنوعی روتین نمی باشد.استفاده از لنز های تماسی ممکن است سبب کاهش میزان PHشود که در واقع پدیده ایست در پاسخ به کاهش میزان اکسیژن و افزایش دی اکسید کربن بروز می کند.

محدودیت های درمان با لوبریکانت:

این درمان در برخی بیماران موثر نمی باشد ،اشک از لایه های لیپیدی،آب و موسین تشکیل شده است که به صورت کامل نمی تواند توسط قطره های اشک مصنوعی باز تولید شود،قطره های اشک مصنوعی شامل پروتئین ضد التهابی اختصاصی مانند لیزوزیم ،لاکتوفرین،ایمونوگلوبولین آ و پروتئین باند شونده با لیپید نمی باشند.

انتخاب اشک مصنوعی مناسب:

اشک های مصنوعی متفاوتی از نظر فرمول وجود دارند و ممکن است انتخاب اشک مصنوعی مناسب برای بیمار کار دشواری باشد.اصل کلی بر این است که اشک با ویسکوزیته بالاتر در بیماران با خشکی چشم شدید تر ، انتخاب شود.در این بیماران باید تعداد دفعات چکاندن قطره اشک مصنوعی در طول روز افزایش یابد.ممکن است نیاز شود تا قطره های اشک با ویژگی های مختلف را بر روی بیماران امتحان کنیم تا موردی درا بیبیم که بیشترین اثر را بر روی بیمار دارد و حتی ممکن است از قطره های اشک با ویسکوزیته های مختلف در طول روز استفاده کنیم به عنوان مثال قطره های چشمی با ویسکوزیته کمتر در طول روز و پمادها و ژل های با ویسکوزیته بالا در شب ،هنگام خواب استفاده شوند.اگر تمامی شرایط مشابه است بهتر است از قطره اشک با ویسکوزیته پایین تر استفاده شود.پزشکان باید بر اساس نیاز بیماران که شامل ویژگی فعالیت آن ها می باشدو نیز دوز مناسب بر اساس نیاز یا علامت آن ها تجویز شود به عنوان مثال در موارد رانندگی در شب وساعات طولانی استفاده از کامپیوتر ،تعداد دفعات تجویز اشک افزایش می یابد.

انتظار بیماران و موفقیت درمان:

اغلب باید در مدت زمان طولانی و هر روز استفاده شود.دلایل شکست درمان شامل رژیم پیچیده ،تعداد بالای دوز های روزانه،اثر های معکوس و قیمت های گزاف قطره های اشک مصنوعی است.ممکن است برخی بیماران تصور کنند که بیماری شان بسیار خفیف است و یا رژیم در مانی شان را فراموش کنند،تصور کنند قطره های اشک موثر نمی باشند،کمک گرفتن از سایر افراد خانواده در ریختن قطره های اشک از دیگر محدودیت ها می باشد زیرا ممکن است همیشه فرد دیگری جهت کمک کردن وجود نداشته باشد.در برخی موارد پزشکان هدف درمان و رژیم درمانی را به جزئیات برای آن ها توضیح نمی دهند و بنابراین بیماران درک درستی از بیماری شان و عواقب آن نخواهند

طریقه استفاده	نگهدارنده	اجزای اصلی
2-1 قطره در زمان نیاز	purite	کربوکسی متیل سلولز(CMC)	Refresh Tear
2-1 قطره در زمان نیاز	polyquad	هیدروکسی پروپیل متیل سلول	Tears Naturale
2-1 قطره در زمان نیاز	Sodium perburate	هیدروکسی پروپیل متیل سلولز	GenTeal
2-1 قطره در زمان نیاز	none	هیدروکسی پروپیل متیل سلولز ودکستران 70	Bion Tear
2-1 قطره در زمان نیاز	purite	گلیسیرین و کربوکسی متیل سلولز	Optive
2-1 قطره در زمان نیاز	polyquad	پلی اتیلن گلیکول 400 و پروپیلن گلیکول همراه با هیدروکسی پروپیل متیل سلولز	Systaneهیدروکسی پروپیل گوار :گوار در فرم طبیعی خود گیاهی است که شامل پلی ساکارید با واحد های مانوز خطی و شاخه های جانبی گالاکتوز است و به دلیل گرایش به شکل دادن ژل از طریق باند شدن با هیدرژن به عنوان ماده حجیم کننده در صنعت غذا و دارو استفاده می شوند. هیدروکسی پروپیل گوار نسبت به تغییرات ph حساسیت دارد که این ویزگی بدلیل وجود بورات در گوار است.تجمع بورات با افزایش phافزایش می یابد به طوری که در ph بیشتر از 7 به صورت متقاطع به هم وصل می شوند و سبب ژله ای شدن آن می شوند.اتصال متقاطع هیدروکسی پروپیل گوار و بورات سبب افزایش ویسکوزیته و شکل گیری لایه نازکی ازژل با ویژگی چسبندگی به بافت های زنده جهت باقی ماندن این ترکیب بر سطح چشم ،فراهم کردن لایه ای محافظ بر سطح چشم که پروسه بهبودی لایه سطحی را آسان می کند و مانند لوبریکانت در سطح چشم عمل می کند.مطالعات نشان داده اند که قطره های اشک مصنوعی حاوی هیدروکسی پروپیل گوار در محیط آزمایشگاهی بهبود سلول ها را تسهیل می کنند و نیز به منزله عامل حمایت کننده خشکی چشم به طور طولانی مدت در محیط آزمایشگاهی ومحیط واقعی عمل می کنند.

هیدروکسی پروپیل گوار :

گوار در فرم طبیعی خود گیاهی است که شامل پلی ساکارید با واحد های مانوز خطی و شاخه های جانبی گالاکتوز است و به دلیل گرایش به شکل دادن ژل از طریق باند شدن با هیدرژن به عنوان ماده حجیم کننده در صنعت غذا و دارو استفاده می شوند. هیدروکسی پروپیل گوار نسبت به تغییرات ph حساسیت دارد که این ویزگی بدلیل وجود بورات در گوار است.تجمع بورات با افزایش phافزایش می یابد به طوری که در ph بیشتر از 7 به صورت متقاطع به هم وصل می شوند و سبب ژله ای شدن آن می شوند.اتصال متقاطع هیدروکسی پروپیل گوار و بورات سبب افزایش ویسکوزیته و شکل گیری لایه نازکی ازژل با ویژگی چسبندگی به بافت های زنده جهت باقی ماندن این ترکیب بر سطح چشم ،فراهم کردن لایه ای محافظ بر سطح چشم که پروسه بهبودی لایه سطحی را آسان می کند و مانند لوبریکانت در سطح چشم عمل می کند.مطالعات نشان داده اند که قطره های اشک مصنوعی حاوی هیدروکسی پروپیل گوار در محیط آزمایشگاهی بهبود سلول ها را تسهیل می کنند و نیز به منزله عامل حمایت کننده خشکی چشم به طور طولانی مدت در محیط آزمایشگاهی ومحیط واقعی عمل می کنند.

syatane

نشان داده شده است که در مقایسه با سایر قطره های اشک مصنوعی میزان سایش در سطح چشم را کاهش می دهد و سبب بهبودی علایم و نشانه های متوسط خشکی چشم می شود. کاهش علامت خشکی چشم و نیز کاهش رنگ پذیری سطح چشم پس از گذشت 4 هفته دیده شده است. همچنین این ماده با اثر بیشتر در بیماران با درجات بالاتری از رنگ پذیری قرنیه شناخته شده است که بیان کننده نسبت بالاتر بهبودی سطح قرنیه است و استفاده مداوم از آن ترمیم طبیعی بافت را بهبود می بخشد. باز سازی اپیتلیال را تسهیل میکند و بدین ترتیب نقش سد دفاعی را تشدید می کند . پس از گذشت 6 هفته نشانه های بیماری کاهش پیدا می کند و سبب افزایش چشمگیر TBUT می شود.

درمطالعه ای که 67 نفر در آن شرکت کردند و درجه ی DEDآن ها،mild to moderate بود، پس از اعمال کرایتریای ورود و خروج از مطالعه، گروهی sodium hyaluronate(SH) و گروهی دیگر carboxymethylcellulose(CMC) دریافت کردند. هر دو گروه در یافت کننده سدیم هیالورونات (SH) و نیز کربوکسی متیلن سلولزCMC))از نظر آماری پیشرفت چشمگیری را از نظر علایم بیماری در هفته های 4و8 نشان دادند. SHیک گلیکوز آمینوگلیکان دی ساکاریدی است ودر یک زنجیره خطی به صورت یک در میان از ان-استیل ،گلوکز آمین وگلوکورونید تشکیل شده است ، این ماده میل زیادی برای باند شدن با آب دارد به طوری که میل آن برای باند شدن با آب 1000 برابر وزن مولکولی اش است همچنین این ماده سبب افزایش تزاید سلول های اپیتلیالی و مهاجرت آن ها می شود که منجر بهبودی وضعیت چشم می شود.CMC پلی مر آنیونیک سلولز می باشد که سبب بهبودی علایم و یافته های سطح چشم می شود. در ویسکوزیته های مختلف قابل دسترسی است و به عنوان یکی از مولکول هایی که خاصیت bioadhesive دارد شناخته می شود و خاصیت آنیونی آن ممکن است در باقی ماندن اشک بر سطح چشم موثر باشد .SH و CMC سبب افزایش زمان ماندگاری TBUT))و نیز کاهش علایم خشکی چشم می شوند. گروه دریافت کننده CMC بهبودی سریع از نظرCONJUNCTIVAL STAINING داشته ونیز زمانTBUT بیشتر افزایش یافته در مقایسه با گروهی که SH دریافت کرده اند. گروهی که SH دریافت کرده اند بهبودی بیشتری در زمینه علایم SUBJECTIVE داشته اند، این ماده اثر تثبیت کنندگی بر روی لایه اشکی دارد که سطح چشم را در برابر تحریکات حفظ می کند، همچنین ممکن است این ماده سبب پیشرفت تزاید و مهاجرت سلول های اپیتلیالی شود، ظرفیت زیاد باقی ماندن آب و همچنین شرکت در فراهم ساختن محیط مساعد در سطح چشم در زمان REPAIR از جمله دیگر خصوصیات این ماده است.SHو نیز CMC هر دو در ترکیب ساخت قطره های اشک مصنوعی مورد استفاده قرار می گیرندکه فاقد مواد نگهدارنده هستند زیرا مواد نگهدارنده سبب ایجاد و تولید مواد توکسیک و حساسیت زا می شوند. 21 در مطالعه ای دیگر اثر سدیم هیالورونات(SH) با هیدروکسی پروپیل متیل سلولز (HPMC)و یک امولوسیون روغن در آب مورد مقایسه قرار گرفت. در این تحقیق 75 نفر را به سه گروه تقسیم کردند و آن ها را به صورت استفاده 4بار در روز برای 90 روز مورد درمان قرار دادند. در این مطالعه یک تغییر چشمگیر در پایداری اشک و نیز تست TBUTدر استفاده کنندگان از امولوسیون روغن در آب و نیز SH یافت شد که این تغییر در گروه درمان شده با HPML یافت نشد.در گروه استفاده کننده از امولوسیون کاهش چشمگیر اسمولالیته(در بقیه گروه ها یافت نشد)، پایداری اشک، کاهش تبخیر اشک (حتی در روز اول پس از دریافت) افزایش ضخامت لایه لیپیدی و نیز کاهش CORNEAL STAININGیافت شد. کاهش چشمگیر در تبخیر اشک و نیز بهبودی علایم در همه گروه ها دیده شده است و هیچ اثری روی TEAR TURN OVER RATE (TTR)دیده نشد

Cyclosporine and prednisolon

شواهد زیادی در دست است که نشان می دهد DED با افزایش التهاب در سطح چشم همراه است و سیتوکین های التهابی نظیر IL.1,IL.6,IL.8وTNFα در لایه اشکی ونیز سلول های اپیتلیالی ملتحمه افزایش می یابند، فعالیت ایمنی ، adhesive moleculer نظیرHLA-DR و لنفوسیت های Tنیز در این بیماری در اپیتلیوم ملتحمه افزایش پیدا می کنند.

علاوه بر این علایم و نشانه های این بیماری به طور واضحی با داروهای ANTI.INFLAMATORY بهبود پیدا می کند، این ترکیبات مانند کورتون و نیز CYCLOSPORIN.Aمی باشند، قابل ذکر است در تحقیقات مشخص شده است که میزان IL.1 در افرادی که سندرم شوگرن دارند افزایش یافته است. التهاب می تواند سبب انواع MODERATE TO SEVER شود،DED به وضوح سبب افزایش بیان ژنIL.1 و نیز TNF.α می شود،این دو سیتوکین در ایجاد پاتولوژی در سطح چشم ، زخم قرنیه،یوئیت و نیز در رد پیوند بسیار با اهمیت اند. ثابت شده است که سلول های ملتحمه و غدد لاکریمال قادر به تولید سیتوکین هایی اند که در ترکیب اشک می توانند حضور پیدا کنند.

نشان داده شده است که سیتوکین های پیش التهابی نظیر IL.6,IL.1B,TNF.α در افراد با DED افزایش پیدا می کند و این سیتو کین ها می توانند سبب کاهش تولید اشک شوند.IL.8 سیتوکینی است که کوچکتر از بقیه سیتوکین ها است و خاصیت کموتاکتیک قوی بر روی T CELLو نوتروفیل ها دارد،IL.8 در بافت های مقاوم مکانیسم مهمی برای هدایت کردن لکوسیت ها به سمت بافت های بدون رگ مانند قرنیه دارد. بنابراین حضور این ماده پتانسیل آمدن
T CELL به سطح چشم می باشد که همواره بین شدت DED و سطح این ماده در سطح چشم هماهنگی وجود دارد. در مطالعه ای ترکیب CYCLOSPORIN 0.05% و METHYL PREDNISOLON 1% مورد مقایسه قرار گرفت که در آن 44 بیمار با MODERATE TO SEVER DED را وارد مطالعه کردند.(TCSA) TOPICAL CYCLOSPORIN .Aماده ای است که سبب افزایش تولید اشک و کاهش میزان التهاب در غدد لاکریمال می شود ،قابل ذکر است TCSA هم موثر و هم ایمن است در حالی که از PREDNISLON نمی توان به صورت طولانی مدت استفاده نمود

درمانی که شامل ترکیبی از این دو ماده می باشد به مراتب موثر تر از TCSA است، بدین ترتیب که TCSA با یک دوره کوتاه درمانی با کورتون بسیار سریع می تواند سبب بهبودی نشانه های بیماری شود. TCSA0.05%می تواند به عنوان یک ماده ضد التهابی اثر کند و از بالغ شدن T CELL جلوگیری کند. تحریک مزمن سطح چشم در محیط در تداخل با انتقال عصبی به غدد لاکریمال است و سبب فعال و حساس شدن لنفوسیت ها و در نتیجه رها شدن پاسخ های خود ایمنی می شود. مهار کردن فعالیت T CELL سبب کاهش اسمولالیته می شود و در نتیجه غدد لاکریمال فعالیت خود را مبنی بر تولید اشک نرمال از سر می گیرند.در برخی از مطالعات موثر بودن درمان با کورتیکواستروئید را عنوان کرده اند که شاید علت این پدیده کاهش سلول های اپیتلیالی با مارکر HLA-DR+ باشد که البته این اثر در درمان با TCSA نیز مشاهده شده است. برطرف شدن علایم با TCSAممکن است حدود 3ماه طول بکشد.در کل نتیجه COMBINATION THERAPY سبب بهبودی بیشتر SCHIRMER TEST و CORNEAL STAINING می شود همچنین نتایج حاکی ازکاهش IL.6 وIL.8 درهر دو گروه می باشد، این دو سیتوکین سبب کاهش تولید اشک می شوند.

DIQUAFOSAL

یوریدین تری فسفات است که آگونیست پورینرژیک رسپتور P2Y2 است و سبب القا تولید PAS POSITIVE GLYCOPROTEINEو نیز15(S)-HETE (ایکوزانوئید) می شود که منجر به تحریک تولید موسین می شوند، این ماده در سطح چشم و نیز در بافت ریه بیان می شودکه وابسته به مکانیسم G-pr می باشد. رسپتور P2Y2 سبب انتقال آب و ترشح موسین می شود. DIQUAFOSAL هم علایم SUBJECTIVE و هم نشانه های OBJECTIVE را بهبود می بخشد ، در بررسی ها نشان داده شده که می تواند از آسیب به اپیتلیوم قرنیه جلوگیری کندو سبب بهبود تولید اشک، کاهش CORNEAL STAINING و برطرف شدن احساس وجود جسم خارجی شود. هر چه دوز این ماده بیشتر باشد اثر بخشی آن بیشتر خواهد بود که این رابطه دوز-اثر به صورت خطی است.این ماده به وضوح سبب بهبودی TBUT وcorneal staining نسبت به حالت پایه می شود.در مطالعه ای از دوز های 3%،1%و نیز placebo جهت مقایسه اثر بخشی این ماده استفاده شد، مشخص شد rose Bengal staining ، corneal and conjunctival staining به طور چشمگیری در مقایسه با گروه در یافت کننده placebo بهبود پیدا کرده است. علایم subjective نیز در دو گروه استفاده کننده دوز های 3% و 1% diquafosalبه وضوح بهبود یافته.

REBAMIPID

این ماده یک کینو لیدین است که فعالیت تولید کنندگی موسین دارد این ماده در درمان زخم معده موثر نشان داده شده است و سبب بهبودی peptic ulcer شده است که این عمل را با افزایش تولید موسین انجام می دهد. هم اکنون از rebamipid در کشور ژاپن به صورت oral در درمان peptic ulcer استفاده می کنند. از این ماده به صورت آزمایشی در خرگوش هایی که میزان تولید موسین از سلول های قرنیه و ملتحمه را توسط N-ACETYLCYSTEINE کاهش داده شده بود، استفاده شد که در این آزمایش مشخص شد REBAMIPID میتواند آسیب به سلول های سطح چشمی را بهبود ببخشد که این امر بستگی به دوز درمانی داشته و با دوز های بالا تر بهبودی بیشتری حاصل شده است. بیان ژن های MUC1 وmuc4 پس از درمان افزایش یافته است.

در مطالعه ای که به مقایسه دوز های 1%،2% پرداخته شد ، گروهی را به عنوان شاهد در نظر گرفتند و برای آن ها درمان با PLACEBO را در نظر گرفتند. در دو گروهی که ربامیپید دریافت کردند اولین تست هاییOBJECTIVE که مورد تغییر قرار گرفت FLUORESCEIN CORNEAL STAINING(FCS) و LISSAMINE GREEN CONJUNCTIVAL STAINING(LGCS) بود و دومین تستی که مورد تغییر قرار گرفت تست TBUT و SCHIRMER بوده است. ربامیپید 1% و 2% بسیار موثرتر از PLACEBO در زمینه FCS ,LGCS و نیز TBUTعمل کرده اند و تنها تستی که نتیجه آن، تفاوتی میان گروه استفاده کننده از REBAMIPIDو PLACEBO وجود نداشت تست TBUT گزارش شده است.میانگین تغییرات در تست های ذکر شده و همچنین تغییرات علایم چشمی نظیر خشکی چشم و احساس وجود جسم خارجی در گروه افرادی که با REBAMIPID 2%درمان شده اند به مراتب بیشتر از گروه درمان شده با REBAMIPID 1% می باشد که این امر بیانگر تاثیر گذارتر بودن REBAMIPID 2% نسبت به نوع REBAMIPID 1% می باشد. تمامی علایم چشمی در DED نظیر احساس وجود جسم خارجی، خشکی چشم، فتوفوبی، درد چشم و تاری دید در انواع 1% و 2% آن بهتر از PLACEBO ذکر شده به غیر از فتوفوبی که در گروه 1% REBAMIPID تغییر فاحشی نداشته است ولی در گروه دریافت کننده REBAMIPID 2% به وضوح نتیجه بهتر بوده است بنابر این می توان نتیجه گرفت REBAMIPID علایم و نشانه های SUBJECTIVE و objective را بهبود می بخشد و به خوبی در دوره درمانی تحمل می شود و نوع 2% آن موثرتر از نوع 1% آن می باشد.